Ephraim Moses Lilien kam am 23. Mai 1874 in Drohobycz in der Nähe von Lemberg (Lwiw) in Galizien (damals ein Teil Österreichs, heute in der Ukraine) als ältester Sohn eines Drechslermeisters zur Welt. Er besuchte das Gymnasium in Drohobycz und die Realschule in Lemberg. Danach machte er eine Lehre als Schildermaler.

Ab 1890 studierte er zwei Jahre an der Akademie der bildenden Künste in Krakau. Der Versuch, 1894 in Wien ein Studium zu beginnen, scheiterte aus finanziellen Gründen. 1897 zog er nach München, 1899 nach Berlin.

In Berlin erschienen die Bücher, deren Illustrationen Lilien bekannt machten: 1900 Juda mit Gedichten von Börries Freiherr von Münchhausen, 1902 Lieder des Ghetto mit Gedichten von Morris Rosenfeld in der Übertragung von Berthold Feiwel. Sie trugen dazu bei, dass Lilien zum wichtigsten Künstler der Renaissance jüdischer Kultur in Deutschland wurde und machten ihn zum ersten zionistischen Künstler.

Lilien war aktiv in der zionistischen Bewegung. Im Dezember 1901, kurz vor dem fünften Zionisten-Kongress in Basel, wurde Lilien Mitglied der demokratisch-zionistischen Fraktion. Neben Lilien gehörten zu ihren Gründungsmitgliedern auch Feiwel und Martin Buber. Die Fraktion forderte demokratischere Strukturen in der Bewegung und die Berücksichtigung von Kunst und Kultur.

Lilien starb 1925 während eines Kuraufenthaltes in Badenweiler.